Sintomas e bandeiras vermelhas

A perda auditiva (óssea e condutiva) é observada em todos os pacientes afetados pela alfamanosidose: a deficiência auditiva é predominantemente devida a danos neurossensoriais, mas como pode resultar também de infecções precoces dos ouvidos, representa uma mistura de componentes condutivos e neurossensoriais.¹

A perda auditiva é uma manifestação importante e precoce da alfamanosidose: especialmente quando associada a dificuldades de aprendizagem ou cognitivas, com ou sem características dismórficas, deve levantar um possível diagnóstico de distúrbio de armazenamento lisossômico, em particular a alfamanosidose, como sugerido por Lehalle e colegas em 2019.²

Os autores relataram casos de sete pacientes encaminhados a geneticistas clínicos por perda auditiva sindrómica e comprometimento cognitivo moderado que foram diagnosticados com alfamanosidose.²

As conclusões deste estudo enfatizaram que o diagnóstico clínico de alfamanosidose pode ser desafiador e que provavelmente é uma causa rara de perda auditiva sindrômica subdiagnosticada. O sequenciamento exógeno pode contribuir significativamente para o diagnóstico precoce destes fenótipos leves não específicos, com vantagens para o tratamento e a gestão.²

Os indivíduos com alfamanosidose têm infecções frequentes.¹

Entre outros sintomas, nos pacientes com alfamanosidose, a primeira década de vida caracteriza-se por frequentes infecções recorrentes, especialmente:²

• infecções das vias aéreas superiores;
• infecções pulmonares;
• otite média aguda/espinhosa.

O número de infecções diminui na segunda e terceira décadas, quando a ataxia, a redução do equilíbrio e da distância de marcha, o embrutecimento facial e a fraqueza muscular tornam-se conclusões clínicas mais proeminentes.²

Em uma análise quantitativa, 111 pacientes foram identificados e a frequência relativa de infecções do trato respiratório na população total do estudo com alfamanosidose foi avaliada em 53,1%.³

A deficiência cognitiva é uma das manifestações mais comuns da alfamanosidose.¹

Assim que a idade dos pacientes torna as medidas de QI (coeficiente de inteligência) viáveis, quase todos os pacientes apresentam algum grau de retardamento mental.² Os pacientes com alfamanosidose mostram rápido declínio na função cognitiva durante as duas primeiras décadas de vida.³

Num estudo do curso clínico da alfamanosidose realizado em 8 pacientes (idade no início dos sintomas 6 meses-3 anos), o primeiro sintoma era geralmente o atraso no desenvolvimento da fala ou das funções motoras ou mentais e era frequentemente acompanhado por infecções recorrentes.⁴

No que respeita às deficiências de fala, alguns pacientes são mudos, outros falam monossílabos ou bissílabos e outros têm uma fala limpa, embora não apropriada para a idade.⁵

Num estudo de 2015, os autores mostraram que a incapacidade intelectual é uma conclusão constante em pacientes com alfamanosidose, mas com grande variação: numa coorte de 35 pacientes de 6-35 anos o QI variou de 30-81.⁶

Além disso, a alfamanosidose está associada a um aumento do risco de sintomas psiquiátricos, afetando 25% dos pacientes: o primeiro início é frequentemente no final da puberdade até ao início da adolescência.⁵ Os episódios são na sua maioria de duração limitada, com duração de 3-12 semanas, e podem ser recorrentes. Os sintomas são frequentes:⁵

• confusão;
• alucinações;
• ansiedade;
• depressão.

A alfamanosidose é caracterizada por uma imunodeficiência grave, sendo os pacientes propensos a várias infecções bacterianas, micobacterianas e virais.¹

Na alfamanosidose, há níveis aumentados de oligossacarídeos no plasma. Oligomanosideos com cinco e seis resíduos de manose ligam-se aos receptores de interleucina-2 (IL-2), que podem ativar as células T, B e NK, alterando as respostas dependentes da IL-2. Pode-se, portanto, especular que o bloqueio deste receptor é o mecanismo causador da deficiência imunológica observada na manosidase.²

Graphic from text ref 1.

Também foram encontradas evidências de fagocitose reduzida e quimiotaxia leucocitária deficiente em pacientes com alfamanosidose.²

As anomalias ósseas são uma das manifestações mais comuns da alfamanosidose.^1,2

Em pacientes com alfamanosidose, a doença óssea varia de osteopenia assintomática a lesões líticas ou escleróticas focais e osteonecrose. Evidências clínicas ou radiográficas de disostose múltipla leve a moderada ocorrem em 90% dos indivíduos diagnosticados com alfamanosidose.³

Radiografias convencionais (raios X) podem revelar calvários espessados; configuração ovóide, achatamento e deformidade em forma de gancho dos corpos vertebrais; hipoplasia das porções inferiores da ilíaca; e leve expansão dos ossos tubulares curtos das mãos. O joelho valgo é comum e contribui para o distúrbio da marcha.³

As anomalias mais frequentes são a escoliose e a deformação do esterno.⁴  Com o tempo, da segunda à quarta década de vida os pacientes podem desenvolver poliartropatia destrutiva, especialmente a coxartrose, mas também a gonartrose, que muitas vezes é tão grave que são necessárias correções ortopédicas. A luxação bilateral da patela e hipertrofia sinovial grave também têm sido descritas juntamente com o cotovelo de Charcot e necrose avascular bilateral do quadril e do cotovelo.⁴

Num estudo prospectivo multicêntrico e multinacional, a área músculo-esquelética mostrou achados anormais típicos para esta doença como macrocefalia, contraturas, escoliose, genua valga, displasia de quadril e deformidades dos pés. Na faixa etária mais jovem (pacientes < 18 anos) 62% dos pacientes apresentavam constatações anormais para esta área corporal. Nos pacientes mais velhos foram observados sinais e sintomas patológicos do sistema músculo-esquelético a uma taxa ainda maior do que na faixa etária mais jovem: nesta população, 92% dos pacientes tinham constatações anormais para esta área corporal na linha de base. Após dois anos, 94% dos pacientes adultos tiveram constatações anormais.²